近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室、青岛海洋生物医药研究院李德海教授团队在国际顶级化学学术期刊Angew Chem Int Ed杂志发表题为天然来源的萘并吡喃酮-大环内酯杂合体类NLRP3炎症小体抑制剂的发现、全合成和抗炎活性研究（Discovery, Total Synthesis, and Anti-inflammatory Evaluation of Naturally Occurring Naphthopyrone-Macrolide Hybrids as Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitors）的研究成果。
炎症小体是天然免疫系统的重要组成部分，在机体炎症反应中发挥着重要的调控作用。NLRP3 炎症小体是目前研究最多最具代表性的一类，它与自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病等的发生发展密切相关，是上述疾病药物开发的新靶标，受到了广泛的关注和青睐。虽然目前多个针对NLRP3炎症小体的抑制剂进入临床研究，但尚无小分子药物上市；同时进入临床开发的NLRP3抑制剂80%为MCC950类似物，结构同质化严重，临床风险较高。因此寻找全新结构骨架、高效安全的NLRP3炎症小体抑制剂具有重要意义。
李德海教授团队多年来一直致力于海洋微生物新颖代谢产物的挖掘及重大疾病药物先导结构的发现。研究人员从采集自南极菲尔德斯半岛潮间带的沉积物样品中分离出一株假裸囊菌属（Pseudogymnoascus sp.）真菌，从该菌的代谢产物中分离鉴定了一系列具有独特多环骨架的聚酮杂合体gymnoasins A−C。为了进一步验证gymnoasins A-C结构的正确性，研究人员对其进行了全合成，得到的单体macrosphelide A和pannorin通过一锅法迈克尔加成/半缩酮化级联反应实现了gymnoasin A的全合成，从而准确鉴定了其化学结构。生物活性研究发现，gymnoasin A为特异性的NLRP3炎症小体抑制剂，对其他炎症小体NLRC4和AIM2均无抑制作用。机制研究表明，gymnoasin A通过直接靶向NLRP3蛋白，抑制NLRP3炎症小体活化和组装，从而发挥抗炎作用。动物体内实验也表明gymnoasin A能够特异性的抑制NLRP3炎症小体而起到抗炎作用。该项研究发现了一类海洋来源的全新结构骨架的NLRP3炎症小体抑制剂，拓展了NLRP3炎症小体抑制剂的结构骨架，为治疗NLRP3-相关疾病的创新药物研究提供了先导化合物。
图1. Gymnoasins A−C系列化合物的结构确证、合成及活性评价
中国海洋大学医药学院为本论文的第一完成单位，李德海教授为通讯作者，医药学院毕业博士生孙春晓、江余祺副教授、硕士毕业生李昌龙为并列第一作者，孙思敏、林家歧、王文雪、周鲁宁、李丽萍、Mudassir Shah以及车茜副教授、张国建教授、王德副教授、朱天骄教授为文章共同作者。相关工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金重大基础研究项目、三亚崖州湾科技城海南省联合项目、山东省泰山学者青年专家项目等项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202405860
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