生物体如何感知氧气浓度的变化是当今生命科学关注的重大科学问题。氧感应和氧稳态调控的研究获得了2019年诺贝尔生理医学奖。而缺氧诱导因子HIFs是氧感应调控最重要的核心分子。HIF 由α亚基和β亚基组成具有转录活性的异源二聚体。其中α亚基严格受到氧气浓度调控，是HIF的调节亚基。目前发现三种HIF-α亚基：HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α。越来越多研究表明不同HIF-α具有独特的功能。HIFs作用分子机制的研究对于了解缺氧适应、机体稳态具有重要意义。
近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室卢玲课题组在《Journal of Biological Chemistry》上发表题为“VBP1 negatively regulates CHIP and selectively inhibits the activity of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α but not HIF-2α”的研究论文。该研究发现前折叠素蛋白VBP1能够特异负调控HIF-1α，但并不影响HIF-2α，而且其功能的发挥存在不依赖经典的pVHL调控机制。这种作用在模式动物斑马鱼以及体外培养细胞系中进行了较为全面系统的验证。
课题组首先构建了能够响应缺氧的转基因斑马鱼Tg(HRE-miniP::GFP)，该转基因斑马鱼可以响应缺氧，缺氧处理、vhl缺失均导致GFP表达（图1）。
图1：转基因斑马鱼Tg(HRE-miniP::GFP)的构建
作者接下来进一步发现，斑马鱼vbp1能够抑制转基因斑马鱼荧光表达，HIF靶基因的表达也出现了显著下降，并且在vhl缺失突变体斑马鱼中也得到类似的结果。HIF-1α被证明在斑马鱼和其他脊椎动物造血干细胞（HSC）的形成中起重要作用。缺氧能够刺激HSC形成，显微注射vbp1 mRNA抑制了缺氧刺激的HSC相关标记基因表达（图2）。由于pVHL的丢失，HIF信号通路在透明细胞肾癌细胞中被激活。利用pVHL突变细胞系发现VBP1存在不依赖pVHL调控HIF的作用，并且在pVHL突变的透明细胞肾癌患者中，VBP1低表达患者的总体生存率更差。作者通过蛋白质组学鉴定了VBP1的互作蛋白CHIP（E3泛素连接酶），并进一步证实CHIP介导了VBP1对HIF-1α的作用。因此，CHIP可能通过对HIF-1α的降解在肿瘤缺氧适应中发挥作用。
图2：Vbp1负调控HIF-1α信号通路
本项研究丰富了我们对于整个氧调控通路的认知，拓展了缺氧应激、缺氧适应科学前沿，为缺氧信号通路相关靶点治疗的发展提供理论依据。
中国海洋大学研究生岳怡明和唐艳飞为论文共同第一作者，中国海洋大学卢玲副教授为该论文的通讯作者。同时，本研究得到了中国科学院水生生物研究所肖武汉教授、中国海洋大学李红岩教授的帮助以及国家自然科学基金、青岛海洋科学与技术试点国家实验室山东省专项经费资助。
文章链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(23)01857-4/fulltext
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