人TAPT1基因突变被报道与致死性成骨不全症相关，胎儿在子宫内出现多处骨折、颅骨轴骨矿化不足，并伴有严重的纤毛病等缺陷。目前，该疾病的成因和TAPT1影响疾病发生发展的分子机制等尚不清楚。中国海洋大学医药学院周建峰教授团队利用小鼠、斑马鱼以及哺乳动物细胞系，联合阐明TAPT1/Tapt1通过动态调控共转录因子SMAD1/5的蛋白稳定性，进而参与重要的BMP信号通路发挥调控骨形成的作用。
BMP（骨形成蛋白）信号通路在胚胎骨骼发育和成骨稳态中发挥关键调控作用。该通路通过依赖于SMAD转录因子的经典途径和依赖于p38/MAPK的非经典途径介导信号转导，调控间充质干细胞在骨骼发育、骨形成和骨稳态中的分化。团队在前期研究中发现TAPT1降低SMAD蛋白水平，且在斑马鱼胚胎、成肌细胞和间充质干细胞中功能保守（图1）。
图1. TAPT1负调控SMADs蛋白
分子机制解析表明TAPT1作为新的调控因子，能与SMAD1和SMURF1形成三元复合体（图1），促进SMURF1通过泛素蛋白酶体途径对SMAD1的降解调控，且该作用正向响应BMP刺激。缺失TAPT1促进间充质干细胞体外和体内分化，表现为骨形成作用加强（图2）。研究人员进一步对人TAPT1遗传性基因突变的生理作用进行研究，结果表明不同类型的病理性突变，包括D353V和Δexon10均能显著降解SMAD蛋白（图1），提示上述突变可能存在Gain-Of-Function作用，进而在体内负调控BMP通路影响骨形成。
图2. 缺失TAPT1在体内体外均能促进成骨分化
目前含有BMP蛋白的成骨移植已在全球应用于急性骨折、脊柱融合、长骨不全等临床治疗。BMP信号通路作为生物体最重要的信号通路之一，其与Wnt、TGF-β等信号通路相互影响，精细调控诸多生物学过程。上述研究解析了BMP通路的精细调控因子，为疾病治疗特别是骨相关疾病提供了更精准的新靶标，为疾病研究和治疗提供了全新思路和依据。研究成果于2022年11月9日发表在Nature Index期刊《Journal of Biological Chemistry》。中国海洋大学医药学院博士后王博为文章第一作者，周建峰教授和荣小至副教授为共同通讯作者，中国海洋大学医药学院为第一通讯单位。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目的支持。
文章链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(22)01127-9/fulltext
【关闭】
