蛋白与蛋白之间的相互作用是最基础的生物学过程。长期以来，通过调节蛋白之间相互作用影响生命代谢过程被认为是疾病治疗的有效策略之一。近日，来自中国海洋大学医药学院于日磊教授和邱培菊高级工程师合作在抗肿瘤多肽从头设计领域取得新进展,于2022年10月13日在国际知名期刊Chinese Chemical Letters在线发表了关于靶向MDM2抗癌多肽的从头设计研究成果（DOI:10.1016/j.cclet.2022.107871），这是该课题组在多肽从头设计领域的首次尝试，为该课题组开辟了新的研究方向。
通常，天然存在的环肽具有适当的形状，以准确地与目标蛋白紧密结合。多肽序列嫁接、序列随机化筛选等方法虽然对多肽设计有效，但由于天然存在的多肽结构的种类有限以及无法实现与靶向蛋白的整体形状互补性，蛋白质-蛋白质相互作用的细胞渗透抑制剂设计至今仍然是一个挑战。
抗肿瘤活性多肽的从头设计与合成优化
在这项研究中，研究人员首先以原子级精度在计算机中设计具有新型拓扑结构和非天然氨基酸构成的环状稳定的肽支架，这些设计的肽支架具有很高的热和酶稳定性。然后，将MDM2抑制剂PMI中的关键氨基酸残基嫁接到所设计的支架中，赋予了嫁接多肽对MDM2蛋白的高亲和力。研究人员在设计过程中，充分考虑特定氨基酸对多肽约束构象稳定性与对蛋白作用亲和力的维系作用，巧妙设计了苯丙氨酸与脯氨酸的杂合体（P*）并被合成、引入多肽特定位置，既保留了多肽空间结构稳定性又提高了多肽活性。为了提高多肽细胞膜穿透效率，研究人员在序列中又引入了L和D型精氨酸，赋予了多肽穿膜能力。最后，成功地设计了对MDM2的N端结构域具有高结合亲和力（0.34 nM），对细胞膜具良好穿透能力以及对肿瘤细胞具较高细胞毒性的多肽UPROL-10e。
中国海洋大学医药学院硕士研究生张景会，博士研究生许慧欣，硕士毕业生王白石，山东科技大学张学楷博士为文章共同第一作者，江涛教授和杨金波教授为文章共同作者。医药学院于日磊教授和邱培菊高级工程师为文章共同通讯作者。项目开展过程中，江涛教授和杨金波教授给予该项目众多支持；该研究由国家自然科学基金等项目支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2022.107871
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