生物和非生物的胁迫都会引起细胞中未折叠或错误折叠蛋白质的积累，造成内质网损伤，激活UPR（unfolded protein response）响应，启动综合信号通路，使细胞采取保护措施。有研究表明肿瘤利用UPR途径促进其细胞存活能力。近年针对UPR调控途径的研究引起了研究人员广泛关注，为囊胞性纤维症、色素性视网膜炎以及肿瘤等疾病治疗提供靶标和思路。
周建峰课题组在对信号通路因子稳态调控研究中发现热休克蛋白家族成员Hspa8功能缺失激活UPR信号通路，通过Eif2a-Atf4和非细胞凋亡途径特异调控颅面神经嵴细胞，进而影响咽弓软骨组织建成。相关成果以“Genetic deletion of hspa8 leads to selective tissue malformations in zebrafish embryonic development”为题，于2022年10月13日在线发表在细胞生物学领域Top期刊《Journal of Cell Science》。
图1. Hspa8基因敲除突变体神经嵴细胞减少、咽弓软骨显著缺失
Hspa8突变体胚胎组织特异性转录组学分析表明，UPR相关基因在hspa8合子突变体咽弓部位表达显著上调，进一步分析表明p-eIF2α/Atf4途径在突变体咽弓组织中被激活。神经嵴细胞作为一类可诱导脊椎动物头面部骨骼发育的干细胞，对先天性颅面缺陷构建与修复具有重要作用。随后课题组采用UPR小分子抑制剂ISRIB和ISRIB trans-isomer进行靶向抑制和营救实验。结果表明，特异抑制UPR能显著营救Hspa8缺失造成的咽弓缺陷表型，并抑制突变体胚胎咽弓中Atf4蛋白水平。
图2. UPR抑制剂显著营救Hspa8缺失造成的咽弓缺陷
该研究首次揭示了蛋白质稳态异常时Hspa8-pEif2a-Atf4调控的非凋亡诱导途径，为基于UPR响应的精细靶标研究提供了思路和依据；为特异靶向UPR的活性化合物筛选提供了体内动物模型。医药学院博士生王彩霞为本文第一作者，周建峰教授和荣小至副教授为共同通讯作者，中国海洋大学医药学院为第一通讯单位。该工作得到了青岛海洋科学与技术试点国家实验室山东省专项经费、科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目的支持。
文章链接：https://journals.biologists.com/jcs/article-abstract/doi/10.1242/jcs.25973
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