Wnt/β-catenin信号通路是生物体最重要的通路之一，在胚胎发育、干细胞稳态和组织再生等诸多过程中发挥关键调控作用。临床和实验结果表明异常激活的Wnt通路与诸多人类疾病，特别是肿瘤密切相关。因此，靶向Wnt通路的抑制剂成为治疗相关疾病的潜在药物，近年有多个用于肿瘤治疗的靶向Wnt通路抑制剂进入临床研究。医药学院李德海与周建峰团队合作，基于Wnt信号通路评价模型，发现了一类结构新颖的海洋天然产物，具有开发为新型靶向抑制剂的巨大潜力。
团队成员前期基于模式生物斑马鱼建立了特异激活Wnt通路的动物模型。该模型具有快速、直观、活体和批量筛选的特点，能够针对微量化合物进行活性和毒性同步分析。利用该模型，对海洋天然产物化合物库进行筛选，发现了一个结构新颖的duclauxin类化合物（Talaverrucin A , 1）具有特异抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性，该抑制活性在多种哺乳动物细胞中具有保守性，且工作浓度无胚胎毒性。本研究拓展了Wnt通路抑制剂的结构类型，特异和低毒的活性为后续开发靶向抑制剂提供了依据和思路。
图1. 化合物1负调控Wnt通路作用示意图
团队成员从一株分离自南极普里兹湾的深水海绵样品的真菌Talaromyces sp. HDN151403的发酵产物中分离得到化合物1，结合高分辨质谱、核磁共振波谱分析、量子化学计算以及X-ray单晶衍射确定了其结构。Duclauxins是一类具有多环骨架的聚酮类二聚体，该类结构中一般具有一个相对保守的单体，其结构多样性主要体现在另一个单体环系的变化（图2）。化合物1是首次发现的具有6/6/6/5/5/5/6稠合环系的duclauxin类化合物，结构中的DEF环部分推测可能是由bacillisporin A中对应环系经过分子内Favorskii重排形成。
图2. 化合物1结构示意图（上）和已报道的duclauxin类化合物骨架类型（下）
在斑马鱼胚胎中，异常激活Wnt/β-catenin通路诱导肿瘤样细胞命运转变造成无眼表型。基于该评价模型，化合物1能够抑制Wnt通路活性，显著营救眼睛异常表型，且无胚胎毒性。同时基于哺乳动物细胞中研究也表明，化合物1抑制Wnt通路作用于通路受体下游、β-Catenin上游层次，且能显著降低Wnt通路活性因子非磷酸化β-Catenin蛋白水平，进而发挥抑制Wnt通路的作用。
图3. 化合物1营救斑马鱼胚胎无眼表型统计图
该研究成果于2022年5月26日在线发表在Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01394)。李德海教授和荣小至副教授为论文的共同通讯作者，博士研究生孙春晓和硕士研究生刘倩文为论文的并列第一作者，周建峰教授为论文共同作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、山东省自然科学基金等项目的资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.2c01394
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