近日，李晓杨课题组在新型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂发现及其抗急性髓性白血病活性研究（ DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00442）以及维生素K类似物在难治性癫痫潜在治疗作用（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00168）研究方面取得新进展，相关研究成果连续发表在药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》杂志。
新型选择性HDAC抑制剂及其抗白血病机制研究
急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是成年人中最常见的一类白血病。在现行的药物治疗下，60岁以上的患者（占患者群体的65%以上）五年生存率仅为5-15%，因此，临床急需安全有效的治疗AML的药物。Class ⅠHDACs对白血病及淋巴瘤细胞的增殖、迁徙和转移具有重要的作用。在AML细胞中，敲除或抑制HDAC1、2和/或3具有抗增殖和促凋亡的作用。文献已经报道HDAC抑制剂具有体内外抗AML的作用。目前，已上市和在研的Class Ⅰ选择性HDAC抑制剂绝大多数均以异羟肟酸和邻苯二胺为螯合基团，普遍存在活性中等、药代动力学性质不理想等局限性。
根据目前HDAC抑制剂的不足，李晓杨副教授课题组和美国南卡罗莱纳C. James Chou教授课题组结合目前临床上活性最好的HDAC抑制剂panobinostat的结构，改造其螯合基团异羟肟酸为酰肼，设计合成了一系列化合物。代表性化合物13a的酶活及对AML的细胞活性均在低纳摩尔级，并且在亚型选择性、药代动力学性质及安全性上较先导化合物均有明显提升。另外，13a结合HDAC1和HDAC3的变构位点，为变构抑制剂。抗白血病机制研究发现，13a的抗肿瘤活性具有FLT3和p53依赖性，在wt-p53 FLT3-ITD MV4-11细胞中，13a抑制FLT3通路，下调促凋亡蛋白c-Flip和XIAP，引发细胞凋亡；而在wt-FLT3或 p53-null 细胞中，13a则没有上述作用。以上研究成果4月22日发表于药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，全文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00442。李晓杨副教授为第一作者，李晓杨副教授和美国南卡罗莱纳C. James Chou教授为共同通讯作者，医药学院副教授江余祺为共同第一作者，青岛海洋生物医药研究院徐同强为合作作者。
发现首个针对难治性癫痫有效的维生素K类似物
自1880年来，已有25个抗癫痫药物上市，但是仍有30%左右的癫痫患者不能得到有效的治疗。李晓杨副教授与美国南卡罗莱纳医科大学C. James Chou课题组合作，设计合成了一系列针对复发难治性癫痫的维生素K3类似物。代表性化合物3d能够通过血脑屏障，在多种癫痫模型如PTZ斑马鱼模型、老鼠6Hz44mA模型、MES模型以及s.c. PTZ模型均表现出100%保护作用，且无明显毒性。后续的评价中发现3d对CYP450和hERG没有明显的抑制作用，且具有良好的药代动力学性质。深入的药效学及成药性评价还在进行中。以上成果于5月11日发表于药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，全文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00168。本论文李晓杨副教授为第一作者，李晓杨副教授和美国南卡罗莱纳C. James Chou教授和Sherine S.L. Chan教授为共同通讯作者，美国查尔斯顿学院Richard A. Himes及美国犹他大学Karen S. Wilcox教授为合作作者。
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