糖胺聚糖（GAGs）是一类具有结构多样性和重要生理功能的线性多糖，已经证明GAGs在组织细胞外基质通过介导生长因子或细胞因子与其受体之间的相互作用在激活多种信号传导途径中起着重要的生理作用。糖胺聚糖生物合成功能障碍在许多病理条件下很常见，因此，作为最主要的生物大分子之一的糖胺聚糖的生物合成环节可能是抗肿瘤药物研究的新靶点。
我院江涛教授和张丽娟教授课题组合作设计了多种糖基取代的苯并硒唑酮类化合物，通过体外细胞增殖抑制活性分析实验、免疫荧光染色，以及对于纯化后糖胺聚糖的结构分析，阐明了木糖苷化合物体外肿瘤抑制活性与糖胺聚糖合成干扰活性的依赖关系。
通过在四种人肿瘤细胞系上的抗肿瘤活性分析结果显示，木糖取代的苯并硒唑酮相对于依布硒啉和其他同母核的糖基取代化合物有显著的细胞增殖抑制活性。通过细胞周期分布和凋亡比例分析，发现木糖苷取代的化合物给药后的肿瘤细胞周期阻滞于G2/M期，而依布硒啉引起的是S期细胞周期阻滞；再结合该化合物对于早期和晚期癌细胞凋亡比例的成倍增加的结果，得出结论：正是木糖苷的修饰带来了观察到的体外抗肿瘤增殖活性的提升。免疫荧光染色后的激光共聚焦显微镜和全波长分析也证实该木糖苷化合物能够作为外源性引物诱导细胞中GAGs的生物合成，且这种新生成的糖胺聚糖糖链会通过糖苷配体部分的相互作用使化合物滞留在细胞内。进一步地，诱导生成的新糖胺聚糖链的组成分析结果显示，与已报道的苯基β-D-木糖苷相比，该类化合物不仅有相似的细胞糖胺聚糖诱导活性，而且诱导产生的GAGs二糖组成非常相似。该结果证明了GAGs的生物合成可以受到外源性木糖苷的严重干扰，从而严重影响肿瘤细胞的发展，该结果为通过靶向糖胺聚糖生物合成来开发的新型抗肿瘤机制的先导化合物提供了借鉴。
该研究成果博士研究生唐洋为第一作者，张思琪为并列第一作者，常亚婧、樊大成、Ariane de Agostini博士为合作作者，张丽娟教授和江涛教授为共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金、山东省重点研发计划、泰山学者计划及山东省双一流基金等项目资助。该研究成果于2018年3月27日在线发表在ACS Journal of Medicinal Chemistry期刊上（药物化学一区，TOP期刊，IF = 6.259）。
The Aglycone Ebselen and β-D-Xyloside Primed Glycosaminoglycans Co-contribute to Ebselen β-D-Xyloside induced Cytotoxicity. Journal of Medicinal Chemistry, 2018 61 (7), 2937-2948. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01835
文章链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b01835
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