我院在海洋来源抗疟活性化合物方面取得进展
疟疾(malaria)是由疟原虫所致的蚊虫媒传染病。在历史上，疟疾对人类造成了极大的危害。青蒿素的发现挽救了无数人的生命。近年来恶性疟原虫对包括青蒿素在内的所有抗疟药物都产生了耐药性。WHO报道，2016年全球有2亿多人感染疟疾，四十多万人死亡，主要是五岁以下儿童。因此，急需寻找开发新型有效的抗疟药物。
近年来，王长云、邵长伦课题组与美国、巴拿马等国科学家合作，在海洋来源新颖抗疟活性天然产物的发现与优化研究中取得了系列成果（J. Nat. Prod. 2018, DOI: 10.1021/acs.jnatprod.7b00917；Sci. Rep. 2017, 7, 11822；J. Org. Chem. 2015, 80, 7849）。
从一种蓝细菌中分离鉴定了结构极其新颖的四十元和二十四元大环内酯化合物Bastimolides A和B。该类结构不仅含有自然界罕见的大位阻基团叔丁基，还含有多个1,5二羟基片段和10个手性碳，这为其结构鉴定带来了极大的挑战。综合运用现代波谱技术、化学反应、单晶培养、X-RAY单晶衍射等技术得以确定其完整结构。研究发现，叔丁基的存在可以使内酯环耐酸耐碱，这对于提高大环内酯类药物的稳定性具有重要借鉴意义。Bastimolide A对临床上的多种耐药疟原虫显示极强的抑制活性，达纳摩尔级。
另外，从一株柳珊瑚来源真菌中发现了一系列结构新颖的十四元大环内酯类化合物，其结构中含有自然界中罕见的丙酮叉基团。在前期研究中，该类化合物具有重要的抗藤壶幼虫附着活性(J. Nat. Prod. 2011, 74, 629)，进一步的研究表明，该类化合物同样具有重要的抗疟活性。通过微生物发酵优化，使目标代谢产物产量提高到克级，设计并半合成了系列大环内酯天然化合物和衍生物。构效关系表明，丙酮叉和乙酰氧基是其活性基团，而酚羟基可以降低毒性。
综上，三类海洋天然大环内酯类化合物的发现为新型抗疟药物先导的研究提供了重要的参考价值。相关工作得到国家自然科学基金（U1706210，U1606403，41322037，41130858）、山东省杰出青年基金（JQ201510）、国家实验室鳌山人才项目（2015ASTP-ES11）和泰山学者等项目基金的资助。
【关闭】
