海洋生命学院举办“基于合成生物学的非模式菌次级代谢产物研究”讲座报告会现代海洋生物学讲座
2023年11月12日上午，山东大学微生物技术国家重点实验室卞小莹教授应邀在海洋生命学院进行了“基于合成生物学的非模式菌次级代谢产物研究”讲座报告会。卞小莹，山东大学微生物技术国家重点实验室教授，博士生导师。2019年获得山东省杰出青年基金资助，2022年入选国家青年拔尖人才支持计划。主要从事微生物基因组编辑及天然产物（药物）合成生物学研究，聚焦发明新技术和新底盘用于阐明具有重要农业/医药微生物中次级代谢产物的角色、阐明微生物次级代谢产物的生物合成机制、利用合成生物学技术合成“非天然”衍生物研究。在PNAS、Nat Comm、Nat Biotech等期刊发表论文50余篇。会议由海洋生命学院刘晓收教授主持。
卞小莹教授以天然产物的重要性为切入点，介绍到天然产物是药物与农药的主要源泉，微生物次级代谢是药物与生物农药的重要源泉。细菌中有大量未知基因簇有待发掘，目前主要的发掘方法为本源菌激活和异源表达两类，关键技术在于基因簇的遗传操作与底盘菌（异源表达）和非模式菌的基因组编辑技术（本源菌激活）。合成生物技术为基因簇挖掘提供了突破口。然后详细讲述了Red/ET重组工程技术与大型基因簇编辑技术体系，可以免建库直接克隆大型基因簇，大型基因簇高效无缝定点突变。基于该技术体系建立了大型基因簇异源表达平台，已实现源于多种细菌的100多个基因
在异源宿主中的成功表达。
接下来卞小莹教授详细介绍了非模式菌伯克氏菌的次级代谢产物研究。课题组前期在一株伯克氏菌中通过基因簇激活发现了两类含有不同长度脂肪酸链的脂肽rhizomide和holrhizin，其生物合成途径中的Cs结构域负责装载脂肪酸。利用Cs结构域交换确立了一种改变脂肽的脂肪酸链的遗传学方法。通过筛选Cs结构域突变体与底物的结合能力，首次成功获得了Cs结构域与供体底物辛酰辅酶A的共结晶结构，阐明了Cs结构域识别脂肪酸链的分子机制，产生并鉴定了一系列的非天然脂肽，为复杂脂肽类天然产物的优化改造提供了新的方法和策略。
卞小莹教授讲述了非核糖体肽合成酶延伸模块中的羟基化氨基酸生物合成。非核糖体肽(NRPs)是一类结构多样，生物活性广泛的天然产物，包含多种非天然氨基酸。通过生物信息学分析与体内体外实验，阐明了伯克氏菌中羟化酶催化形成羟基化Asp与羟基化His的不同机制；确定了非核糖体肽合成酶中Interface结构域（I domain）的功能；解释了新型 I 结构域在羟基化氨基酸形成中的功能和作用机制。且由于革兰阴性细菌底盘匮乏，限制了天然产物的异源表达，在这样的背景下开发出了伯克氏菌新底盘以及基因组多位点编辑技术，有助于底盘优化和未知基因簇发掘，具有良好的应用前景。
报告会上，卞小莹教授和与会师生进行了深入交流和互动。《现代海洋生物学》课程修课研究生等校内外师生250余人参加了本次报告会。
